Ondansétron et trouble d'usage de l'alcool : ce que dit la recherche

L'ondansétron est avant tout un antiémétique présent en pharmacie sous le nom de Zophren. Mais depuis les années 1990, des chercheurs l'explorent dans une toute autre indication : réduire la consommation d'alcool, notamment chez des patients dont la dépendance a débuté tôt dans la vie. Ce n'est pas un traitement standard en France, et son usage reste hors AMM. Cette page fait le point sur le mécanisme, les données disponibles, les limites sérieuses de la preuve et ce que cela signifie concrètement pour les personnes concernées.

Qu'est-ce que l'ondansétron ?

L'ondansétron (nom commercial : Zophren, Zofran hors France) est un antagoniste sélectif des récepteurs 5-HT3 de la sérotonine. En bloquant ces récepteurs dans le tube digestif et le système nerveux central, il supprime les nausées et vomissements — d'où son indication principale : prévention des vomissements liés à la chimiothérapie, aux radiations ou à l'anesthésie. Il existe sous forme orale (comprimés, lyophilisats) et injectable.

Pourquoi s'y intéresser dans l'alcool ?

L'idée part d'une observation neurobiologique : les récepteurs 5-HT3 jouent un rôle dans la voie mésolimbique dopaminergique — le circuit de la récompense qui renforce les comportements addictifs. En modulant ce circuit par le biais de la sérotonine, l'ondansétron pourrait atténuer l'envie de boire (le craving) et réduire le renforcement positif lié à l'alcool. Des travaux en préclinique ont montré que les antagonistes 5-HT3 réduisent la libération de dopamine dans le noyau accumbens induite par l'éthanol, ce qui constitue un mécanisme plausible.

Dès les années 1990, des chercheurs ont mené des essais pour tester si cet effet pharmacologique se traduisait en bénéfice clinique réel.

Les données cliniques

L'essai fondateur : Johnson et al. (2000, JAMA)

La publication la plus citée est un essai contrôlé randomisé en double aveugle mené par Bankole A. Johnson et son équipe, publié dans le Journal of the American Medical Association en 2000. Ils ont recruté des patients selon leur profil d'alcoolisme : début précoce (avant 25 ans) versus début tardif. Résultat principal : l'ondansétron à faible dose (4 µg/kg deux fois par jour) réduisait significativement la consommation d'alcool — exprimée en verres par jour et en proportion de jours d'abstinence — dans le groupe à alcoolisme précoce, mais pas chez ceux à début tardif. Autrement dit, l'effet était hétérogène selon le sous-type clinique.

Cette distinction précoce/tardif, héritée des travaux de Cloninger, a une signification neurobiologique supposée : l'alcoolisme précoce serait davantage lié à des anomalies du système sérotoninergique, ce qui expliquerait une sensibilité plus marquée aux antagonistes 5-HT3.

La piste pharmacogénétique : le gène du transporteur de la sérotonine (5-HTTLPR)

Une série de travaux ultérieurs de la même équipe (Johnson 2011, American Journal of Psychiatry ; Kenna et al. 2014, Alcohol and Alcoholism) a exploré si le génotype du transporteur de la sérotonine (5-HTTLPR) permettait de prédire la réponse. Le polymorphisme LL du gène SLC6A4 a été associé à une meilleure réponse à l'ondansétron par rapport aux génotypes SS ou SL, aussi bien sur la réduction de la consommation que sur les jours d'abstinence.

Une étude en laboratoire de boisson contrôlée (Kenna et al., 2014, PMC4047179) a confirmé cet effet chez des individus non en traitement mais dépendants à l'alcool porteurs du génotype LL. Des analyses incluant également les variants des récepteurs 5-HT3A et 5-HT3B (HTR3A, HTR3B) ont suggéré que certaines combinaisons génotypiques seraient particulièrement prédictives de la réponse — ouvrant la voie à une approche de médecine personnalisée.

Ces résultats restent intéressants mais ne sont pas encore prêts pour un usage clinique de routine : le génotypage avant prescription n'est pas disponible en pratique courante, et les études reposent sur des effectifs limités.

Ce que disent les synthèses récentes

Une revue systématique publiée par l'AHRQ (Agency for Healthcare Research and Quality, 2023) sur les pharmacothérapies du trouble d'usage de l'alcool en ambulatoire a inclus l'ondansétron. Sa conclusion est nuancée : faible niveau de preuve pour l'absence d'effet sur les jours de forte consommation sur l'ensemble des essais disponibles. L'hétérogénéité des populations, les faibles effectifs et l'absence d'essais de confirmation à grande échelle expliquent cette prudence. L'ondansétron ne figure pas parmi les traitements recommandés en première ou deuxième ligne aux États-Unis, et encore moins en France.

Tolérance et sécurité

Pour les indications antiémétiques habituelles, l'ondansétron est généralement bien toléré. Dans le contexte du trouble d'usage de l'alcool, deux points méritent attention :

• Allongement de l'intervalle QT : l'ondansétron peut prolonger le QT de façon dose-dépendante. La FDA a émis en 2012 une communication de sécurité retirant la dose IV de 32 mg en raison de ce risque, et recommandant des précautions chez les patients présentant des facteurs de risque cardiaques, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie, ou prenant d'autres médicaments allongeurs du QT. Or les personnes souffrant d'un trouble d'usage de l'alcool sont souvent dénutries ou sous polymédication — ce qui augmente le risque potentiel.
• Constipation : effet indésirable le plus fréquent, par antagonisme 5-HT3 intestinal.
• Céphalées : rapportées dans les essais cliniques à des taux modérés.

À faibles doses (4 µg/kg deux fois par jour, soit environ 0,25 à 0,35 mg selon le poids), les effets indésirables paraissent limités dans les essais, mais le recul à long terme dans cette indication spécifique est faible.

Statut en France et place dans la prise en charge

En France, le traitement médicamenteux du trouble d'usage de l'alcool dispose de trois molécules ayant l'AMM :

• Acamprosate (Aotal) — réduit l'envie de boire, indiqué en soutien de l'abstinence
• Naltrexone (Naltrexone générique) — antagoniste opioïde, réduit le plaisir associé à la consommation
• Nalméfène (Selincro) — réducteur de consommation chez les patients ne visant pas l'abstinence immédiate

L'ondansétron n'a pas d'AMM dans cette indication en France, n'apparaît dans aucune recommandation de la HAS, et n'est pas disponible en prescriptions hors AMM bien établies dans ce contexte. Sa prescription éventuelle serait du ressort exclusif d'un addictologue ou d'une équipe hospitalière spécialisée, avec bilan cardiaque préalable.

Questions fréquentes

Puis-je demander de l'ondansétron à mon médecin généraliste pour l'alcool ?

En pratique, c'est très peu probable qu'un généraliste le prescrive dans cette indication, faute de recommandations officielles et de formation spécifique. Si les traitements disposant d'une AMM ont été essayés sans résultat satisfaisant, la démarche appropriée est une consultation en CSAPA (Centre de Soins, d'Accompagnement et de Prévention en Addictologie) ou chez un addictologue hospitalier.

Est-ce que le génotype LL garantit une réponse ?

Non. Le génotype LL est un facteur de probabilité de réponse supérieure observé dans des essais de recherche, pas un prédicteur absolu. De plus, le génotypage n'est pas disponible en routine clinique en France pour orienter ce type de prescription.

L'ondansétron aide-t-il au sevrage physique de l'alcool (syndrome de manque) ?

Non. L'ondansétron n'agit pas sur les mécanismes GABA-glutamate responsables du syndrome de sevrage physique (tremblements, sueurs, risque de convulsions). Le traitement du sevrage physique de l'alcool reste les benzodiazépines (diazépam, oxazépam) en milieu adapté. L'ondansétron est étudié comme traitement de fond pour réduire la consommation — pas comme traitement de crise.

Sources

• Johnson, B. A., Roache, J. D., Javors, M. A., DiClemente, C. C., Cloninger, C. R., Prihoda, T. J., Bordnick, P. S., Ait-Daoud, N., & Hensler, J. (2000). Ondansetron for reduction of drinking among biologically predisposed alcoholic patients: a randomized controlled trial. JAMA, 284(8), 963–971. PubMed PMID 10944641
• Johnson, B. A., Seneviratne, C., Wang, X. Q., Ait-Daoud, N., & Li, M. D. (2011). Determination of genotype combinations that can predict the outcome of the treatment of alcohol dependence using the 5-HT3 antagonist ondansetron. American Journal of Psychiatry, 168(3), 265–275. PubMed PMID 21247998
• Kenna, G. A., Zywiak, W. H., McGeary, J. E., Leggio, L., McGeary, C., Wang, S., Grenga, A., & Swift, R. M. (2014). A within-group design of nontreatment seeking 5-HTTLPR genotyped alcohol-dependent subjects receiving ondansetron and droperidol. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 38(6), 1742–1750. PMC4047179
• Johnson, B. A., Seneviratne, C., Wang, X. Q., Roache, J. D., & Ait-Daoud, N. (2013). Pharmacogenetic approach at the serotonin transporter gene as a method of reducing the severity of alcohol drinking. American Journal of Psychiatry, 170(12), 1413–1420. PubMed PMID 23897038
• U.S. Food and Drug Administration (2012). FDA Drug Safety Communication: Revised recommendations for Celexa (citalopram hydrobromide) related to a potential risk of abnormal heart rhythms with high doses — Updated information on 32 mg intravenous ondansetron (Zofran). FDA.gov
• Jonas, D. E., et al. (2023). Pharmacotherapy for Adults With Alcohol Use Disorder in Outpatient Settings: A Systematic Review. AHRQ Comparative Effectiveness Review No. 262. Agency for Healthcare Research and Quality. NCBI Bookshelf NBK597431